真實(shí)世界證據(jù)可用于支持藥物監(jiān)管決策，包括為新藥注冊(cè)上市提供有效性和安全性證據(jù)、為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù)、為藥物上市后要求或再評(píng)價(jià)提供證據(jù)等。我國(guó)特有的名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與臨床研發(fā)，都可以成為真實(shí)世界證據(jù)的適用范圍。

每經(jīng)記者 周程程每經(jīng)編輯 陳旭

一種新藥研發(fā)過程中，到底如何才能證實(shí)它是否具有療效?或者是否具有毒副作用?雖然生病后打針吃藥是我們每個(gè)人都不陌生的事情，但可能很少有人會(huì)想到這樣一個(gè)“刁鉆”的問題。

不過1月7日國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了2020年的第一號(hào)通告，卻為我們揭開了藥物研發(fā)與審評(píng)這一領(lǐng)域神秘面紗的一角。

根據(jù)這一通告，“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”這一實(shí)施半個(gè)多世紀(jì)、在新藥研發(fā)領(lǐng)域被視為圭臬的標(biāo)準(zhǔn)，可能將遭遇重大的變化——雖然從該標(biāo)準(zhǔn)1948年首次實(shí)施以來已經(jīng)超過半個(gè)多世紀(jì)，并被藥物臨床研究所普遍采用，但由于它也具有一定的局限性，因此也需要其他的模式來進(jìn)行補(bǔ)充和完善。而如今，“真實(shí)世界證據(jù)”這一新的模式正在肩負(fù)起上述使命，而我國(guó)因?yàn)樵谠擃I(lǐng)域涉足較晚，也開始發(fā)力補(bǔ)足相關(guān)的短板。

那么，什么是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?什么又是真實(shí)世界證據(jù)呢?

藥監(jiān)局1號(hào)通告支持真實(shí)世界研究

1月7日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則(試行)的通告(2020年第1號(hào))》(以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》)。

圖片來源：國(guó)家藥監(jiān)局

隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)一般被認(rèn)為是評(píng)價(jià)藥物安全性和有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，但其研究結(jié)論外推于臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)，可能會(huì)面臨挑戰(zhàn)，或者存在傳統(tǒng)的藥物臨床試驗(yàn)可能難以實(shí)施及需要高昂的時(shí)間成本等問題。

而真實(shí)世界證據(jù)能夠彌補(bǔ)其不足，近年來越來越受到廣泛關(guān)注。真實(shí)世界證據(jù)是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)，經(jīng)過分析后滿足適用性的有可能產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)。

從其他國(guó)家經(jīng)驗(yàn)來看，真實(shí)世界證據(jù)在藥物研發(fā)與審批等方面發(fā)揮越來越重要的作用。《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，此次我國(guó)《指導(dǎo)原則》中明確了真實(shí)世界證據(jù)的六大應(yīng)用范圍，其中包括名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與臨床研發(fā)等。

接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪的多位醫(yī)藥行業(yè)人士指出，真實(shí)世界證據(jù)可加快中藥新藥注冊(cè)的臨床研究，這對(duì)有效性和安全性有保障的中藥帶來利好。此外，真實(shí)世界證據(jù)數(shù)據(jù)全球范圍內(nèi)都面臨著數(shù)據(jù)的質(zhì)量與應(yīng)用問題，中國(guó)應(yīng)加快補(bǔ)齊這方面短板。

指導(dǎo)原則明確六大應(yīng)用范圍

真實(shí)世界證據(jù)與傳統(tǒng)RCT提供的證據(jù)均可以是藥物監(jiān)管決策證據(jù)的組成部分，支持監(jiān)管決策形成綜合、完整而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)鏈，從而提高藥物研發(fā)和監(jiān)管的科學(xué)性和效率。

近幾年來，真實(shí)世界研究逐漸成為國(guó)際認(rèn)可的藥物研發(fā)及測(cè)試療效和安全性的新路徑。2015年，英國(guó)提出希望在2020年真實(shí)世界研究可以更廣泛地應(yīng)用于藥品研發(fā)、審批、適應(yīng)證調(diào)整等方面，美國(guó)也在2016年底頒布《21世紀(jì)治療法案》，旨在將真實(shí)世界研究納入現(xiàn)有的產(chǎn)品審批和監(jiān)管程序中。

圖片來源：新華社

我國(guó)在真實(shí)世界證據(jù)方面的研究步伐也在加快。2019年5月，中國(guó)藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮(征求意見稿)》(以下簡(jiǎn)稱“征求意見稿”)，此舉引起國(guó)內(nèi)外藥企高度關(guān)注，翹首期盼文件的出臺(tái)。

例如，博濟(jì)醫(yī)藥在2019年半年報(bào)中就指出，該征求意見稿指出，利用真實(shí)世界證據(jù)用以評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性成為可能的一種策略和路徑。該意見定位于支持藥物研發(fā)，旨在厘清藥物研發(fā)中真實(shí)世界研究的相關(guān)定義，明確真實(shí)世界證據(jù)在藥物研發(fā)中的地位和適用范圍，探究真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià)原則，以期為工業(yè)界利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)提供科學(xué)可行的指導(dǎo)意見。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》注意到，經(jīng)過了廣泛征求意見，并聽取工業(yè)界和臨床專家等各有關(guān)方的意見后，此次發(fā)布的《指導(dǎo)原則》中明確的真實(shí)世界證據(jù)的適用范圍為：新藥注冊(cè)上市提供有效性和安全性證據(jù)、為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù)、為藥物上市后要求或再評(píng)價(jià)提供證據(jù)、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方和中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與臨床研發(fā)，以及指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)、精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群等范圍。

有行業(yè)分析人士接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)表示，真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)新藥新適應(yīng)癥的拓展，同時(shí)對(duì)真實(shí)世界中患者的實(shí)際效果，也將是很好的驗(yàn)證。

例如2015年，美國(guó)曾啟動(dòng)阿司匹林的真實(shí)世界研究。阿司匹林是心臟病預(yù)防用藥，但一直缺乏最佳用藥劑量的科學(xué)依據(jù)。這項(xiàng)研究計(jì)劃將2萬名住院患者隨機(jī)分為兩組，分別使用兩種阿司匹林劑量，觀察預(yù)防效果，從而判斷出最佳用藥劑量。

中藥新藥注冊(cè)臨床研究有望提速

中醫(yī)藥行業(yè)一直十分關(guān)注真實(shí)世界證據(jù)。由于符合中醫(yī)特點(diǎn)的評(píng)價(jià)體系缺失等問題，許多中藥上市卡在臨床數(shù)據(jù)關(guān)口。此外，一些療效好的中藥院內(nèi)制劑，由于是屬于中藥處方權(quán)的一種延伸，未通過藥監(jiān)審批上市，沒有批準(zhǔn)文號(hào)，多在醫(yī)院內(nèi)使用。

針對(duì)我國(guó)特有的名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與臨床研發(fā)，《指導(dǎo)原則》提出了采用真實(shí)世界研究與隨機(jī)臨床試驗(yàn)相結(jié)合的研發(fā)策略，為此類中藥的評(píng)價(jià)提供了參考。

同時(shí)，《指導(dǎo)原則》提出，應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)支持已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的臨床研發(fā)策略可以有多種，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)、臨床應(yīng)用情況以及數(shù)據(jù)適用性等方面的考慮，選擇不同的研發(fā)策略。

例如可以探索將觀察性研究(包括回顧性和前瞻性)代替常規(guī)臨床研發(fā)中I期和/或II期臨床試驗(yàn)，用于初步探索臨床療效和安全性;在觀察性研究的基礎(chǔ)上，再通過RCT或?qū)嵱门R床試驗(yàn)進(jìn)一步確證已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的有效性，為產(chǎn)品的注冊(cè)上市提供支持證據(jù)。

如果經(jīng)過評(píng)價(jià)，存在適用的高質(zhì)量真實(shí)世界數(shù)據(jù)，且通過設(shè)計(jì)良好的觀察性研究形成的真實(shí)世界證據(jù)科學(xué)充分，也可與藥品監(jiān)管部門溝通，申請(qǐng)直接作為支持產(chǎn)品上市的依據(jù)。

對(duì)此，上述行業(yè)分析人士指出，從《指導(dǎo)原則》表述上來看，可能更多在于減免一期、二期臨床實(shí)驗(yàn)，但這也有利于在一定程度上加速中藥上市進(jìn)度。

第三方醫(yī)藥服務(wù)體系麥斯康萊創(chuàng)始人史立臣對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，這對(duì)有效性和安全性有保障的中藥帶來利好。一直以來，我國(guó)中醫(yī)藥發(fā)展面臨循證醫(yī)學(xué)證據(jù)匱乏、符合中醫(yī)特點(diǎn)評(píng)價(jià)體系缺失等問題，而真實(shí)世界證據(jù)可加快中藥新藥注冊(cè)的臨床研究。

值得注意的是，《指導(dǎo)原則》提出，任何以藥品注冊(cè)為目的對(duì)于真實(shí)世界證據(jù)的使用，都需要與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行充分的溝通交流，以確保雙方對(duì)使用真實(shí)世界證據(jù)的策略以及真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)方案等方面達(dá)成共識(shí)。有專家認(rèn)為，此舉能夠鼓勵(lì)已上市的中藥開展真實(shí)世界研究，從而促進(jìn)上市后的中藥再評(píng)價(jià)，把可能被夸大的適應(yīng)癥和不好的藥篩查出來，促進(jìn)中醫(yī)藥行業(yè)良性發(fā)展。

在真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的同時(shí)，在業(yè)內(nèi)看來，還需加強(qiáng)其數(shù)據(jù)的獲取與應(yīng)用。真實(shí)世界數(shù)據(jù)的收集在全球范圍內(nèi)都面臨著數(shù)據(jù)的質(zhì)量、數(shù)據(jù)編碼的差異問題、院外的數(shù)據(jù)收集等挑戰(zhàn)。

上述行業(yè)分析人士表示，我國(guó)也存在患者數(shù)據(jù)收集的全面性以及信息化程度問題。“需要能夠拿到大量的患者全方位數(shù)據(jù)，而非僅是病例數(shù)據(jù)。另外，在數(shù)據(jù)的處理與應(yīng)用上，都需要加快探索步伐。”