諾和諾德糖尿病和肥胖癥護(hù)理銷售額增長(zhǎng)，可以長(zhǎng)期獲的超額利潤(rùn)嗎？國(guó)內(nèi)合作伙伴能否分一杯羹？

諾和諾德于8月10日披露2023年上半年業(yè)績(jī)，總營(yíng)收為1076.67億丹麥克朗（約合159.7億美元），同比增長(zhǎng)29%（增幅按未換算匯率計(jì)算）。

(相關(guān)資料圖)

糖尿病和肥胖癥護(hù)理銷售額同比飆升 36%，達(dá)到 989.77 億丹麥克朗（146.7 億美元）。值得注意的是，GLP-1糖尿病藥物銷售額同比猛增49%，達(dá)到547.36億丹麥克朗（81.1億美元），而肥胖藥物銷售額同比猛增158%，達(dá)到181.48億丹麥克朗（26.9億美元）。

其中司美格魯肽注射液Ozempic收入猛增58%，達(dá)到417.41億丹麥克朗（61.9億美元）；司美格魯肽片 Rybelsus 增長(zhǎng) 97%，創(chuàng)收 83.44 億丹麥克朗（12.4 億美元）；司美格魯肽注射液 Wegovy 的收入大幅增長(zhǎng)了三倍（+367%），達(dá)到 120.81 億丹麥克朗（18 億美元）。這些產(chǎn)品上半年銷售額合計(jì)92.2億美元，預(yù)計(jì)年底將突破200億美元。

諾和諾德公司的重磅單品司美格魯肽的護(hù)城河如何？能夠保持長(zhǎng)期的盈利空間嗎？我們先看一下它的專利門檻和其它技術(shù)門檻。

（一）化合物專利

FDA橙皮書中的US8129343與US8536122同為司美魯肽的基礎(chǔ)化合物專利，其中國(guó)同族專利CN200680006674.6已授權(quán)，有效期截至2026年3月19日。中國(guó)化合物專利在其授權(quán)公告文本的權(quán)利要求1就保護(hù)了司美魯肽的結(jié)構(gòu)。

在此之前，司美格魯肽原料藥出路只有三個(gè):(1)原研，(2)仿制藥企研發(fā)制劑時(shí)的一批放大批，三批驗(yàn)證批，三次臨床批。這筆錢5000萬起步吧。(3)非規(guī)范市場(chǎng)。即無視美國(guó)專利的國(guó)家（比如印度）。這個(gè)量特別大。仿制藥大約500多億美金。

（二）組合物/制劑專利

根據(jù)FDA公布的產(chǎn)品說明書，司美魯肽注射液中含有丙二醇作為其輔料之一。FDA橙皮書中的US8114833保護(hù)了含有丙二醇的肽制劑，其中國(guó)同族專利CN200480034152.8已授權(quán)，有效期截至2024年11月17日。

中國(guó)的司美格魯肽仿制藥針劑的國(guó)內(nèi)申請(qǐng)與注冊(cè)，全部都是這個(gè)專利。但是諾和諾德有自己獨(dú)特的商業(yè)壁壘:釀酒酵母菌生產(chǎn)的。而國(guó)內(nèi)藥企要么是化學(xué)合成的，要么是大腸桿菌生產(chǎn)的。你愿意買化學(xué)合成的或大腸桿菌生產(chǎn)的，沒人攔著。你愿意買他們的股票，更沒人攔著。即使原研，也有明顯的副作用。當(dāng)副作用出現(xiàn)時(shí)你會(huì)不疑心，能不能通過CDE的審批？

（三）口服制劑專利

諾和諾德公司于2011年12月16日要求的中國(guó)專利CN201180060463.1于其公開文本的權(quán)利要求1要求保護(hù)“包含GLP-1激動(dòng)劑和N-（8-（2-羥基苯甲酰）氨基）辛酸鹽（SNAC）的用于口服給藥的固體組合物”，并于權(quán)利要求11將所述的GLP-1激動(dòng)劑限定為司美魯肽。但由于C Beglinger等人在Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Effects of Oral GLP‐1 and PYY3‐36: A Proof‐of‐concept Study in Healthy Subjects.（Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2008, 84(4):468~474） 一文中已經(jīng)公布了采用SNAC實(shí)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑口服給藥的技術(shù)方案，而且技術(shù)問題以及技術(shù)效果均與CN201180060463.1相同，因此，審員以最終以不滿足創(chuàng)造性要求為理由駁回了該專利申請(qǐng)。

(四)諾和諾德又申請(qǐng)了一系列外圍專利，進(jìn)行補(bǔ)救。

例如，2013年3月15日申請(qǐng)的CN2013800115554.2已獲得授權(quán)，該專利對(duì)包含司美魯肽與SNAC的口服藥物組合物進(jìn)行了改良，公告文本的權(quán)利要求1保護(hù)的技術(shù)方案如下所示：包含第一類型顆粒和第二類型顆粒的藥物組合物，其中所述第一類型顆粒包含SNAC且不含GLP?1肽，且其中所述第二類型顆粒包含GLP?1肽且不含SNAC，所述SNAC的釋放與所述GLP?1肽的釋放同時(shí)發(fā)生，或者所述SNAC的釋放比所述GLP?1肽的釋放更快，所述釋放是通過使用基于美國(guó)藥典35的測(cè)定（I）的溶出度試驗(yàn)在30分鐘內(nèi)、pH值1?6.8的任一pH下進(jìn)行確定的。

還有幾個(gè)外圍專利。這些專利2033年到期。這些外圍專利是可以挑戰(zhàn)的。但是，你起碼要做一款口服司美格魯肽出來吧。你到諾和諾德去買1克SNAC出來做研發(fā)，它會(huì)賣給你嗎？

SNAC與司美格魯肽分子之天作之合

司美格魯肽與SNAC之間的結(jié)合就像量身定制的一樣，迄今為止具有”唯一性”。目前只有SNAC和司美格魯肽制成了唯一的GLP-1RA口服制劑。 司美格魯肽片劑在原有司美格魯肽分子基礎(chǔ)上加入了吸收促進(jìn)劑SNAC，能提高胃內(nèi)局部pH值，減少胃蛋白酶對(duì)司美格魯肽分子的降解，同時(shí)能夠促進(jìn)司美格魯肽跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)來實(shí)現(xiàn)該分子的胃內(nèi)吸收[2]。司美格魯肽片劑得以在生物體胃中短暫的中性酸堿環(huán)境被快速吸收入血，且每日一次給藥，血藥濃度平穩(wěn)，司美格魯肽的生物利用度大大增加。

化學(xué)合成的原料藥公司是深圳翰宇，諾肽，中肽，圣諾，湃肽，天馬。用他們的原料研發(fā)的針劑，在國(guó)內(nèi)已經(jīng)全軍覆沒。中國(guó)把司美格魯肽視為生物類似藥，CDE已經(jīng)表示，化學(xué)合成的司美格魯肽沒有參比試劑，不能當(dāng)做諾和諾德的仿制藥，所以必須做新藥那樣的大臨床，這時(shí)間與成本就不好說了。所以國(guó)內(nèi)要做司美格魯肽仿制藥困難很大，門檻較高。

發(fā)酵類的原料類公司是麗珠，華東，通化東寶，九源，珠海聯(lián)邦，北京質(zhì)肽，豪森(恒瑞），江西兄弟。在中國(guó)用用它們的原料藥研發(fā)的制劑屬于生物類似藥，可以視作諾和諾德的仿制藥。但是中國(guó)的生物類似藥有原料藥與制劑必須在同一生產(chǎn)場(chǎng)地的要求，所以他們的原料藥只可能自用。有些公司目前沒有生產(chǎn)基地，所以在找產(chǎn)能。

但是，在美國(guó)卻把司美格魯肽視同化學(xué)合成藥，所以存在一條活路。因?yàn)槊绹?guó)還沒有批出司美格魯肽針劑的仿制藥，所以目前并不知道這條活路是不是斷頭路。

國(guó)內(nèi)只有進(jìn)入諾和諾德司美格魯肽供應(yīng)鏈的企業(yè)才會(huì)在近期能夠享受這波美格魯肽的藍(lán)海紅利。國(guó)內(nèi)新上市公司金凱生科作為已經(jīng)實(shí)錘的諾和諾德的司美格魯肽這個(gè)重磅產(chǎn)品的合作伙伴。在這波全球藍(lán)海紅利中，能夠分到一杯羹嗎？能夠分到多大的蛋糕？后續(xù)時(shí)間會(huì)逐步證明一切。

普利制藥的司美格魯肽的主鏈?zhǔn)亲约貉邪l(fā)的，主鏈與兩個(gè)側(cè)鏈的合成也是自己研發(fā)的，所以化學(xué)合成的司美格魯肽原料藥廠家，也有找普利的，希望普利將主鏈作為中間體提供給他們，這樣他們就搖身一變，變成了生物類似藥。

順便說一句，這種生產(chǎn)兩類顆粒物并且合成藥片的，國(guó)內(nèi)只有一條生產(chǎn)線，在杭州普利，從意大利進(jìn)口的。目前因?yàn)槊绹?guó)對(duì)華進(jìn)行技術(shù)封鎖，中國(guó)已經(jīng)很難進(jìn)口了。未來在諾和諾德司美格魯肽專利到期后，做仿制藥最先受益的肯定是普利制藥。但是這不是短期的事情。

最后，筆者自己做了一個(gè)金凱生科和諾和諾德合作的中間體營(yíng)收測(cè)算：

如果以未來每年獲得諾和諾德司美格魯肽片 Rybelsus每年?duì)I收2~3%比例保守計(jì)算，2023年，司美格魯肽片 Rybelsus產(chǎn)品2023年大概率營(yíng)收會(huì)超過25億美元。 那么每年光這款產(chǎn)品中間體KDA01每年?duì)I收銷售至少會(huì)達(dá)到0.5~0.75億美元，相當(dāng)于3.6~5.4億人民幣。該產(chǎn)品KDA01的毛利初步估計(jì)應(yīng)該至少在60%以上。那么1年的毛利潤(rùn)應(yīng)該在2.16~3.24億人民幣。而金凱生科2022年全年毛利潤(rùn)3.161億人民幣。 也就是說，光靠KDA01這個(gè)重磅中間體，幾乎相當(dāng)于再造一個(gè)金凱生科！

$金凱生科(SZ301509)$ $諾和諾德(NVO)$ $普利制藥(SZ300630)$

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