殺死所有實體惡性腫瘤的藥物來了？藥明康德：沒那么簡單

2023-08-03 18:42:10 來源：金融界

(資料圖片)

來源：藥明康德微信公眾號

最近在互聯(lián)網(wǎng)上流傳一則火熱的新聞，據(jù)稱希望城市（City of Hope）癌癥研究中心開發(fā)出一款靶向藥物能夠殺死所有的實體惡性腫瘤。這樣振奮人心的消息讓廣大民眾與癌癥患者無不為此感到興奮。然而，實際上該藥物能抑制多種實體瘤的數(shù)據(jù)僅限于細胞實驗階段，這款藥物的研究與開發(fā)仍處于早期階段，稱之為“神藥”實在言之過早。今天藥明康德內(nèi)容團隊便針對該研究進行報道，以期向讀者提供客觀的介紹。

癌細胞的快速增殖使得細胞內(nèi)部經(jīng)常存有因DNA復(fù)制所引起的壓力，而引起DNA復(fù)制壓力的事件之一便是復(fù)制和轉(zhuǎn)錄之間的沖突（Transcription Replication Conflicts，TRC），即負責(zé)基因表達和基因組復(fù)制的兩個關(guān)鍵細胞機器在相同的基因組位置上產(chǎn)生相互碰撞，這是造成內(nèi)源性DNA雙鏈斷裂和基因組不穩(wěn)定的主要原因（因此癌細胞中常帶有受損的DNA）。癌細胞的這項特征也被應(yīng)用于許多抗癌策略當(dāng)中，通過在癌細胞中引入更多的DNA破壞，可以對癌細胞造成災(zāi)難性損傷而導(dǎo)致其死亡。增殖細胞核抗原（PCNA）是一種存在于所有真核細胞中的蛋白質(zhì)，因其在DNA合成和修復(fù)中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，PCNA被廣泛用作腫瘤進展的標志物，也被視為一個潛在的抗癌靶點。

而這項由來自希望城市科學(xué)家發(fā)布在《細胞》子刊Cell Chemical Biology的論文便描述了由其所開發(fā)的一款稱之為AOH1996的PCNA靶向小分子抑制劑。研究人員在多種癌細胞系和幾種正常對照細胞中測試了AOH1996，他們發(fā)現(xiàn)AOH1996干擾細胞修復(fù)TRC的機制，以轉(zhuǎn)錄依賴性方式誘導(dǎo)癌細胞產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂，并防止帶有受損DNA的細胞在G2/M細胞周期中分裂與在S期中復(fù)制有缺陷的DNA。因此該藥物能夠選擇性地殺死癌細胞，同時不中斷健康干細胞的生殖周期。在包含乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌和肺癌等所檢測的70多種癌細胞系中，AOH1996達到50%生長抑制（GI50）的中位濃度約為300 nM。相反地，AOH1996在包括人外周血單核細胞（PBMC）、小氣道上皮細胞（hSEAC）和神經(jīng)嵴干細胞（7SM0032）等非惡性細胞并無發(fā)現(xiàn)顯著的毒性，即使藥物使用濃度高達10μM。

“沒有人曾將靶向PCNA作為一種治療方法，因為此蛋白在以往被認為是‘不可成藥’的，”論文的第一作者LongGu博士說道，“我們發(fā)現(xiàn)PCNA是癌細胞中核酸復(fù)制錯誤增加的潛在原因之一。現(xiàn)在我們知道了問題所在并可以抑制它，我們將更深入地了解該機制，以期開發(fā)更加個體化與專一性的癌癥藥物。”

此外，論文指出AOH1996能通過在臨床使用相容的配方進行口服給藥。在人神經(jīng)母細胞瘤的異種移植腫瘤小鼠模型當(dāng)中，研究人員以口服的方式對小鼠進行AOH1996的給藥，除了與未經(jīng)治療的對照小鼠比較外，研究人員同時檢視AOH1996與化療藥物伊立替康（irinotecan）聯(lián)用的治療效果。伊立替康是一種拓撲異構(gòu)酶抑制物，可影響細胞DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄。

實驗結(jié)果顯示，僅用AOH1996的單輪治療使得小鼠的中位生存率增加約11.5%，未觀察到統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。研究人員指出這可能是由于隊列規(guī)模小和治療持續(xù)時間短的緣故。然而，當(dāng)使用伊立替康單藥，或同時使用AOH1996和伊立替康聯(lián)合療法治療小鼠時，與未經(jīng)治療的對照組相較，分別使中位生存率增加了34.6%和55.4%。將接受組合療法的小鼠與未治療組或單獨使用任一藥物治療的各組進行比較時發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可為小鼠帶來統(tǒng)計學(xué)上顯著的生存獲益。此結(jié)果顯示AOH1996使癌細胞更容易受到導(dǎo)致DNA或染色體損傷的藥物影響，例如化療藥物順鉑，因此該藥物具被開發(fā)為聯(lián)合療法以治療不同癌癥的潛力。

值得一提的是，AOH1996展現(xiàn)良好的安全性，在遵循美國FDA良好實驗室規(guī)范（GLP）指南的研究中，該藥物在小鼠和狗中，在有效劑量的6倍或更多倍時不會引起明顯的毒性，然而此結(jié)果是否在人類當(dāng)中相同則有賴臨床試驗來印證。希望城市的研究人員在去年已啟動相關(guān)臨床1期試驗，以檢視AOH1996在人體使用的安全性以及潛在療效。此款藥物已獨家授權(quán)給由希望城市教授Linda Malkas博士所聯(lián)合創(chuàng)建的RLL初創(chuàng)公司。AOH1996在研小分子最初由Malkas博士所開發(fā)。

因此根據(jù)論文結(jié)果，我們應(yīng)當(dāng)知道AOH1996所展現(xiàn)的全面性實體瘤治療效果仍處于細胞研究的臨床前階段，也僅在少數(shù)癌種中進行動物實驗測試，而其抑制腫瘤生長的效果是否能在人體當(dāng)中復(fù)制也仍是未知。Tessa Therapeutics總裁兼首席執(zhí)行官Thomas Willemsen先生之前在接受藥明康德內(nèi)容團隊采訪時也指出，即便一款藥物進入1期臨床試驗，仍有90%的機率會以失敗告終。然而隨著該藥物1期試驗的展開，其最終是否能應(yīng)用于臨床上也會逐漸明朗，讓我們持著客觀、理性的態(tài)度拭目以待。

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