能殺死所有實體癌瘤的藥物進(jìn)入臨床試驗，第一名臨床患者于去年開始接受治療

2023-08-04 00:36:49 來源：紅星新聞

▲用AOH1996治療前(左)和治療后（右）的癌細(xì)胞對比圖，紫紅色為正在發(fā)生的“細(xì)胞程序性死亡”

8月2日，美國頂級癌癥研究機(jī)構(gòu)“希望之城（City of Hope）”研發(fā)出一款能殺死所有實體癌瘤的藥物引發(fā)大量關(guān)注。根據(jù)研發(fā)團(tuán)隊在《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》上刊發(fā)的最新論文，這款A(yù)OH1996靶向化療藥物在臨床前的研究中顯示出了“巨大潛力”。在早期研究中，這種新的“抗癌”藥物被發(fā)現(xiàn)可以“消滅”多種實體癌腫瘤。不過，這款藥物目前剛開啟臨床一期試驗，距離“成功”還有很長的路要走。

(資料圖片)

臨床前研究對多種癌癥有效

能殺死癌細(xì)胞且不破壞健康細(xì)胞

“希望之城”的腫瘤學(xué)教授琳達(dá)·馬爾卡斯介紹道，大多數(shù)癌癥靶向治療都集中在單一途徑上，這令“狡猾的癌細(xì)胞”發(fā)生突變，并最終產(chǎn)生抗藥性。而AOH1996，針對的是一種名為增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）的癌變變體，即一種突變形式的蛋白質(zhì)，對DNA復(fù)制和腫瘤擴(kuò)大修復(fù)至關(guān)重要。

馬爾卡斯形容道，PCNA就像一個有眾多登機(jī)口的大型航站樓樞紐。“數(shù)據(jù)表明，PCNA在癌細(xì)胞中發(fā)生了獨(dú)特的改變，這一事實使我們能夠設(shè)計一種僅針對癌細(xì)胞中PCNA形式的藥物。”她進(jìn)一步解釋道，而AOH1996就像是“一場導(dǎo)致航站樞紐關(guān)閉的暴風(fēng)雪，讓所有攜帶癌細(xì)胞的進(jìn)出航班停飛”。

結(jié)果顯示，AOH1996在治療乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌和肺癌的臨床前研究中被證明是有效的。

根據(jù)該團(tuán)隊發(fā)表在《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》上的論文，研究人員在70多個癌細(xì)胞系和幾組正常細(xì)胞中測試了AOH1996。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AOH1996通過“破壞正常的細(xì)胞繁殖周期”來選擇性地殺死癌細(xì)胞。研究性療法阻止了受損DNA的細(xì)胞在G2/M期分裂，以及在S期復(fù)制有缺陷的DNA。最終，AOH1996導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，同時沒有中斷健康干細(xì)胞的繁殖周期。

研究結(jié)果無疑令人鼓舞。在細(xì)胞和動物模型中，AOH1996作為單一療法或聯(lián)合療法均可抑制腫瘤生長，且不會產(chǎn)生毒性。這種試驗性化療藥物目前正在“希望之城”進(jìn)行一期人體臨床試驗。

▲安娜·奧利維亞·希利

歷經(jīng)近20年研發(fā)

來源于一個因癌癥去世的9歲小女孩

AOH1996以一個名叫安娜·奧利維亞·希利的女孩名字命名。希利出生于1996年，在9歲時死于一種罕見的兒童癌癥神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

馬爾卡斯回憶道：“我在安娜患病晚期時遇到了她的父親……他問我能否做些關(guān)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的事情，他給我的實驗室開了一張2.5萬美元的支票。那一刻改變了我的生活，成為了我的岔路口。”

此后近20年的時間，馬爾卡斯及其團(tuán)隊一直致力于研發(fā)能夠?qū)Ω渡窠?jīng)母細(xì)胞瘤和其他癌癥的藥物，最終有了AOH1996。

該研究的第一作者顧龍（音譯）表示，從來沒有人把PCNA作為一種治療藥物，因為它被認(rèn)為是“無成藥性”的，但很明顯，“希望之城”的團(tuán)隊最終針對這種具有挑戰(zhàn)性的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)開發(fā)出了一種研究性藥物。

不過，在廣泛使用之前，這種藥物還需要經(jīng)過嚴(yán)格的安全性和有效性測試以及大規(guī)模的臨床試驗。研究團(tuán)隊也在文章中承認(rèn)，積極的動物研究結(jié)果并不總能轉(zhuǎn)化為治療癌癥患者的成功，“未來的臨床研究還需要確定其對癌癥治療的功效。”

目前，第一名臨床患者已于去年10月開始接受藥物治療，第一階段臨床試驗仍在進(jìn)行中，預(yù)計將持續(xù)至少兩年。

“現(xiàn)在我們知道了問題所在，并且可以抑制它，我們將深入挖掘，了解開發(fā)更個性化、更有針對性的癌癥藥物。”顧龍表示。

據(jù)報道，AOH1996的另一個好處是，它能夠使癌細(xì)胞更容易受到導(dǎo)致細(xì)胞DNA或染色體損傷的藥物攻擊，比如化療藥物順鉑。這意味著，這種新藥未來可能會成為聯(lián)合治療和開發(fā)新化療藥物的有用工具。